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Circ Res 北京大学肖瑞平教授团队揭示阻断MG53 S255磷酸化可以保护糖尿病心脏免受缺血性损伤

以下文章来源于论道心血管,文章作者吕凤祥

心血管疾病是人类头号杀手,同时也是2型糖尿病(T2D)患者的主要死亡原因,但目前临床上治疗方案选择有限。临床上对于心肌梗死的T2D患者的管理是重要难题,因此,开发新的治疗策略来缓解T2D相关的急性心肌损伤迫在眉睫。

MG53(mitsugumin 53)作为细胞膜修复系统的组分参与缺血预处理和后处理诱导的心脏保护作用。同时,MG53也通过其E3泛素连接酶活性介导IR(insulin receptor)IRS1(insulin receptor substrate 1)的泛素化降解而抑制胰岛素敏感性。MG53蛋白的这种“双刃剑”特性无疑对其临床应用产生了巨大的限制作用。因此,探究如何消除MG53的不利影响同时保留其有利作用具有重要科学价值和临床转化意义。
2022117日,北京大学未来技术学院肖瑞平教授团队在国际知名心血管杂志Circulation Research上在线发表了题为“Blocking MG53S255 Phosphorylation Protects Diabetic Heart From Ischemic Injury”研究论文,揭示了阻断MG53 S255磷酸化可以保护糖尿病心脏免受缺血性损伤,从而为心肌缺血损伤特别是代谢紊乱患者的急性心肌缺血损伤提供了一种极具前景的治疗策略。


首先,从MG53的翻译后修饰入手,作者运用质谱分析,发现了5个潜在的磷酸化位点。随后利用点突变和表面等离子体共振分析,确定只有MG53-S255A突变后破坏了其与底物IRS1结合,进而大大减弱了MG53降解IRIRS1蛋白的能力。过表达野生型MG53(MG53-WT)或者模拟磷酸化的突变体(MG53-S255D/E)促进了IRS1的降解,使胰岛素敏感性受损,表现为胰岛素刺激下Akt磷酸化和葡萄糖吸收降低,但是过表达磷酸化失活突变体(MG53-S255A)则没有影响。因此,MG53 S255位点的磷酸化对于其E3连接酶活性非常关键,其S255A突变可以去除MG53引起的胰岛素信号传导抑制的坏作用。


接下来,作者证实,GSK3β介导MG53 S255位点的磷酸化,GSK3β抑制剂LY2090314CHIR99021可以抑制MG53 S255的磷酸化和MG53依赖的IRS1泛素化。利用自制的S255磷酸化特异性抗体,作者发现在代谢性疾病动物模型中,MG53 S255位点的磷酸化增加,这一变化甚至比MG53蛋白的升高还要早。给予糖尿病db/db小鼠注射人源重组蛋白rhMG53-WTrhMG53-S255A,发现rhMG53-WT可以与IR-ECD (extracellular domain of IR)结合抑制其信号传导,而rhMG53-S255A不能与IR-ECD结合。相应地,注射rhMG53-WT加重了糖尿病db/db小鼠的高血糖症和胰岛素抵抗,而rhMG53-S255A不仅没有引起血糖升高,反而对胰岛素敏感性有一定改善。而细胞保护和膜修复实验证实,MG53-S255A突变体完全保留了MG53的细胞保护功能。因此,可以预期rhMG53-S255A不像rhMG53-WT,将是能够应用于治疗糖尿病等代谢综合征患者的安全候选药物。


最后,作者评估了rhMG53-WTrhMG53-S255A对糖尿病小鼠缺血再灌注损伤的心肌保护作用,发现无论对于早期还是晚期糖尿病小鼠,注射rhMG53-S255A均能改善缺血再灌注诱导的心肌损伤,而注射rhMG53-WT仅对早期糖尿病小鼠的缺血再灌注损伤有保护作用,但明显弱于rhMG53-S255A。进一步利用病毒升高循环中的MG53-S255A蛋白,也能够治疗糖尿病小鼠的血糖,而MG53-S255A敲入小鼠的研究结果发现,仅有部分内源的MG53蛋白突变为S255A,也足以表现出对于糖尿病小鼠心肌缺血损伤的保护作用。此外,不仅急性心肌损伤,注射rhMG53-S255A对于损伤后长期的慢性心脏适应不良重塑和心脏功能障碍也有保护作用。



综上所述,本研究发现,GSK3β介导MG53 S255位点的磷酸化可以激活其E3连接酶活性,导致IR/IRS1降解增加,IR-IRS1-GSK3β-MG53形成一个闭合环路,对代谢造成不利影响,而MG53 S255位点突变则遏制了MG53的这一有害作用,同时完美保留了其心肌保护功能。注射rhMG53-S255A对大鼠、小鼠甚至是糖尿病小鼠的缺血再灌注心肌损伤都具有很好的治疗作用,因此MG53-S255A突变体可能成为治疗缺血性心肌损伤,特别是T2D相关的心肌缺血损伤的极具潜力新策略,成果已在肖瑞平教授创立的和其瑞医药转化。


北京大学未来技术学院肖瑞平教授和吕凤祥副研究员为本文的共同通讯作者,吕凤祥、王英凡和山丹博士为本文的共同第一作者。

原文链接:

https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.321055

关于北大-和其瑞分子医学协同创新实验室

北大-和其瑞分子医学协同创新实验室创立于2020年6月,依托北大在转化医学研究领域的多年积累,尤其是灵长类疾病模型,基因编辑动物等特色平台,和一流的研发团队,针对代谢疾病、心血管疾病、妇科疾病及自身免疫性疾病等治疗领域,开展新靶点/大分子药物发现以及治疗作用机研究等合作课题。基于肖瑞平教授在北京大学未来技术学院对MG53及其作用机制的突破性研究,和其瑞从北大引进MG53靶点药物专利。前临床研究表明该新靶点药物对糖尿病及其并发症(如急性心肌梗死和糖尿病足等)表现出良好的治疗效果。

关于和其瑞

和其瑞医药是一家科学驱动的临床阶段创新生物制药公司,在中国北京、上海和南京设有研发基地及办公室。公司的创立是基于北京大学未来技术学院肖瑞平教授及其团队在转化医学研究领域的深入理解及数十年的研究成果。和其瑞以前沿科学研究为基础,以改善生命质量为目标,针对威胁人类健康的常见病和重大疾病,致力于研究、开发和商业化首创新药。和其瑞围绕女性健康、内分泌和心血管三大疾病领域,针对目前各项临床未被满足的需求,通过自主研发和专利引进双驱动模式,进一步建立多样化研发管线。

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